杀了张鲁的母亲和弟弟，两家因此变成仇敌。刘璋多次派遣部将庞羲等人进攻张鲁，但却一再被张鲁击败。
刘璋听从蹇胤的建议，将原来的巴郡改为巴西郡，永宁郡改为巴郡，固陵郡改为巴东郡，是为“三巴“。
张鲁的部下多是巴西郡人，刘璋于是任命庞羲为巴西郡太守，领兵抵御张鲁。
庞羲与刘璋是世交，当初刘璋两位兄长在长安叛乱被诛，庞羲曾救下刘璋的儿子，因此刘璋对庞羲很信任。
但是庞羲担任巴西郡太守后，有人向刘璋构陷庞羲，两人的关系出现裂痕；庞羲多次进谏刘璋不成，也心怀怨恨。
当时东州兵侵占益州本土百姓的田地，刘璋不能禁止，法度废弛，益州士族和百姓都因此心怀怨恨；
而赵韪深得人心，刘璋委任他抚慰益州士民。建安五年（公元200年），赵韪暗中与荆州牧刘表往来，又阴谋勾结益州豪强起兵反叛，进攻刘璋。
刘璋据守成都，东州兵畏惧赵韪，于是齐心协力帮助刘璋，殊死战斗，这才击败叛军，赵韪兵败被杀。
庞羲以及赵韪的事情，都是因为刘璋暗弱，缺乏明断，偏信谗言造成的。
建安十三年（公元208年），刘璋听说曹操出兵征讨荆州，于是派遣河内郡人阴溥为使者，前去向曹操致敬。
曹操表奏刘璋为振威将军，刘璋的兄长刘瑁为平寇将军。不久，刘瑁因得了疯病而去世。
刘璋又派遣别驾从事张肃为使者拜见曹操，送去蜀兵三百人以及其他贡品，曹操任命张肃为广汉郡太守。
同年年底，刘璋又派别驾从事张松为使者，前去拜见曹操。曹操当时已平定荆州，赶走刘备，得意之余，对张松既未慰劳也不看重，张松怨恨不已。
恰逢曹操在赤壁战败，张松回到益州后，就在刘璋面前诋毁曹操，劝其与曹操断绝关系。
张松建议，豫州牧刘备也是汉室宗亲，不如与之交好，以借助其力量抵抗曹操。
刘璋欣然同意，派遣法正作为使者与刘备建立联系，又指示法正和孟达送去数千兵卒协助刘备镇守驻地。
建安十六年（公元211年），曹操派遣部将钟繇率兵进攻汉中张鲁。刘璋听说后，深感恐惧。
张松再次向刘璋建议，如今益州境内领兵将领如庞羲、李异等人，都凭借功劳骄纵放肆；
而曹操兵强马壮，纵横无敌，如果他攻破汉中
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