相诸葛亮任命为丞相府参军，负责协助处理丞相府的军政事务，又随从诸葛亮率大军南征境内蛮族叛乱。
诸葛亮平定南中后，又在蜀汉建兴五年（公元227年），率领大军北上屯田汉中，为北伐曹魏做准备，杨仪追随诸葛亮驻扎在汉中。
蜀汉建兴八年（公元230年），杨仪升任丞相府长史，加授绥军将军。
丞相诸葛亮多次率领大军北伐曹魏，在此期间，杨仪主要负责北伐军队的规划部署，
他在筹集计算军粮时，都不需要花费太多时间考虑，很快就能将此类公务处理完毕。
北伐期间整个军队的事务安排，都由杨仪来办理。当时，杨仪与军师魏延不和，两人互相憎恶，
每次见面同坐都要发生争执，魏延有时甚至拔剑威胁杨仪，杨仪则委屈痛哭，泪流满面。
诸葛亮深为爱惜杨仪的才干，又要凭借魏延的骁勇，经常为两人的不和而感到遗憾，不忍偏爱或废除任何一位。
蜀汉建兴十二年（公元234年），杨仪跟随诸葛亮出兵斜谷（今陕西眉县西南），大军驻扎在五丈原（今陕西宝鸡岐山县境内），与魏将司马懿相持不下。
同年八月，诸葛亮病逝于军中。当初，诸葛亮曾密令杨仪与司马费祎、护军姜维等人，自己死后就从速退军，让魏延断后；
如果魏延不从，杨仪等人率领大军自行撤退。诸葛亮死后，秘不发丧，
杨仪让费祎去探听魏延的意思，魏延不愿断后，还打算接替诸葛亮率军继续北伐。
杨仪得知魏延的想法后，暗中率领大军依次撤退；魏延获知杨仪没有通知自己就率大军撤退，怒而率部首先南归，又烧毁栈道。
杨仪与魏延互相上表给后主刘禅，指责对方谋反，刘禅询问侍中董允及丞相府留守长史蒋琬，两人都担保杨仪而怀疑魏延。
魏延率部抵达南谷口（今陕西汉中市西北），转而进攻杨仪的率领的军队，杨仪率军迎战，与魏延互相攻击。
魏延败走汉中，杨仪派平北将军马岱率军追击，斩杀魏延，大军返回成都。
杨仪自以为功勋极大，应该接替诸葛亮主持朝政；他召来都尉赵正用《周易》卜卦，
以断吉凶，结果得到的是对女性占卜者有利的“家人”卦象，杨仪暗自感到不安。
诸葛亮生前曾秘密向后主刘禅上表，认为杨仪性格急躁狭隘，他更加看重丞相府
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