，赞扬他的谋略和洞察时势的能力。
同年六月，刘璋献城投降，刘备占领益州，自领益州牧。
攻占益州后，刘备大举犒赏将士，擢升下属，马良被任命为左将军府幕僚，离开荆州，前往益州协助处理蜀中事务。
建安二十年（公元215年），孙权得知刘备已经占据益州，派遣使者前来，打算要回荆州。
刘备借口要夺取汉中后，才会以荆州归还孙吴。孙权大怒，于是派遣吕蒙袭取长沙郡、零陵郡、桂阳郡。
刘备率军五万顺江而下抵达公安，又派关羽率兵进入益阳，准备与孙吴开战。
这一年，曹操攻占汉中，刘备听说后，于是派遣马良作为使臣，出使孙吴，希望与孙权重新盟好。
马良在接受出使东吴的任务后，对诸葛亮表示，自己如今接受主公刘备的重托，前往东吴说服两家盟好，希望诸葛亮能帮自己写一封私人性质的介绍信给吴主孙权。
诸葛亮听了，让马良自己草拟文稿。马良在文稿中模拟诸葛亮的口气，向孙权表达了两家盟好的意愿，又将自己夸奖了一番。
果然，马良到达东吴后，孙权对他很是尊敬和优待，马良也顺利完成了出使的任务。
建安二十四年（公元219年），孙权派吕蒙袭杀关羽，攻占荆州。
章武元年四月（公元221年），刘备在成都称帝，任命马良为侍中。
次年二月，刘备亲率大军东征孙吴，抵达猇亭（今湖北宜昌市猇亭区），马良随军出征，帮助刘备出谋划策。
为了策动武陵郡境内的蛮夷部族协助征讨东吴，刘备派马良携带大量的金银财帛，收买当地的蛮夷部族首领，授予他们官爵。
孙权任命陆逊为大都督，率军阻击刘备。两军在夷陵（今湖北宜昌市）相持不下，一直到了六月份都没有分出胜负。
当时天气炎热，刘备命令军队移营到林荫之中，陆逊采用火攻的方式，突然发动袭击，斩杀蜀军大将张南、冯习以及蛮族首领沙摩柯，刘备的军队大败，死者数万人。
夷陵战败，刘备率领残军退守永安（今重庆市奉节县），后来打听才知道马良在五谿（今湖南省怀化市）战死。
马良去世时年仅三十六岁，刘备悲痛不已，任命马良的儿子马秉为骑都尉。
马良家乡的人们有谚语“马氏五常，白眉最良”称赞他的贤能；他自己也曾在草拟给孙权的
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