孙亮自杀，护送他的人都被判罪处死。孙休分析会稽南部置建安郡，分宜都郡设建平郡。
孙休酷爱读书，想要找博士祭酒韦曜、博士盛冲一起讨论学问。
但张布觉得这两人性格过于梗直，恐怕会将自己的过错说给孙休，于是便一直劝谏孙休不要与这二人商讨学问。
孙休回答说自己对历史事件很了解，允许韦曜等人进宫讲解书籍，重新学习也无妨。
他已做好防备，不会因担心韦曜等人说出一些坏话而有所顾虑。
起初孙休为王时，张布为他身边将督，一向受到他的信任喜爱。
及至孙休登基，对张布厚加恩宠，故张布专擅朝廷大权，做出许多无礼的事情，害怕自己的过错被韦曜、盛冲说出来，因而特别担忧。
孙休虽说明白其中用心，心里对此不痛快，更担心张布因怀疑畏惧而生出变故，竟然就张布的意思，废止了自己讨论学问的行动，不再让盛冲等人入宫。
永安六年（263年），吴国交趾太守孙谞贪婪残暴，被百姓所厌恨，孙谞在此之前挑选了郡中手工匠人一千多名送往建业，恰好此时孙休又派遣察战邓荀到交趾去，而邓荀擅自调用孔爵三十头送往建业，百姓害怕遥远的劳役，于是就图谋作乱。
夏季，5月，郡吏吕兴等人谋反，杀死孙谞，派使者前往魏国，请求任命他为太守以及领兵，这样交址也叛吴降魏，孙吴完全处于魏的包围之中。
冬10月，蜀国因为魏国要对其征伐来使告知吴国。
21日，建业石头小城失火，烧毁西南部一百八十丈内的建筑物。
22日，孙休派遣大将军丁奉督率各军向魏国寿春挺进，将军留平另到南郡见施绩，商讨进兵方向，命将军丁封、孙异前赴沔中，救援蜀国。
蜀主刘禅投降魏国，消息传来后，停止了救援的行动。丞相濮阳兴建议选取屯田一万人作军队。分拆武陵郡置天门郡。
孙休因武陵五溪夷与蜀国接壤，蜀国灭亡后，害怕五溪夷人叛乱，于是就让越骑校尉钟离牧暂代武陵太守。
魏国已经派遣汉葭县长郭纯暂代武陵太守，率领涪陵百姓进入迁陵界内，驻扎在赤沙，引诱各夷族部落进攻西阳，郡中一片震恐。
钟离牧率领他的兵士夜间就上了路，沿着危险的山路行走了近二千里，杀了作恶之民中怀有异心的首领一百余人以及同党一千余人
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