缺乏统一指挥且猝不及防，很快陷入混乱之中。刘秀一马当先，冲入新军阵中，寻找王寻的身影。在混战中，刘秀亲手斩杀了几名新军将领，汉军将士见状，士气更盛，纷纷奋勇杀敌。王寻在乱军中被汉军斩杀，新军失去了主帅，顿时陷入更大的混乱之中。
新军各营将领因接到“不得擅自出兵”的命令，眼睁睁看着中军大营被汉军攻破，却不敢出兵救援。昆阳城内的汉军见城外援兵大胜，也趁机打开城门，率领城内守军出城反击。内外夹击之下，新军彻底崩溃，将士们纷纷丢弃武器，夺路逃命，混乱中自相践踏，死伤无数，昆水北岸尸横遍野。
就在此时，天气突变，天空中突然刮起了狂风，巨大的瓦片被狂风卷起，四处飞舞；紧接着，暴雨倾盆而下，昆水因暴雨而迅速暴涨。正在涉水逃命的新军将士，被湍急的河水冲走，一万余人葬身河中，昆水为之断流。王邑见大势已去，只得率领少数亲信将领，在乱军之中拼死突围，狼狈逃往洛阳。
昆阳决战以汉军的彻底胜利告终。新朝号称“百万之师”的主力在此战中全军覆没，这不仅是新莽政权由盛转衰的转折点，更让天下人看到了新莽政权的虚弱。战后，三辅（今陕西省中部地区）震动，各地反莽势力纷纷崛起，新莽政权的统治土崩瓦解。
同年九月，绿林军在更始帝的命令下，兵分两路进攻长安。新莽政权此时已无兵可派，长安城内的守军迅速溃败。绿林军攻入长安城内，王莽带着少数亲信逃入渐台（今陕西省西安市未央宫遗址内），最终在混战中被一名商人斩杀。至此，存在仅十五年的新莽政权正式覆灭，而刘秀则凭借着昆阳决战中的卓越功勋，逐渐在更始政权中崭露头角，为日后建立东汉王朝埋下了伏笔。