孙策任命为中护军，领江夏太守。
建安五年（200年），孙策遇刺身亡，孙权继位，周瑜留吴以中护军与长史张昭共掌众事。
建安十三年 (208年)赤壁之战前，他力排众议，主张抗曹，并亲自率军，在赤壁以火攻大破曹操，一战定三分之势。
这场以弱胜强击败曹操、成为历史转折点的战役中，周瑜是真正的、唯一的统帅！
同年，周瑜率军进攻南郡，与曹仁对峙一年之久，双方激战惨烈。终于建安十四年（公元 209 年）攻克江陵（南郡郡治），拜偏将军，领南郡太守。
（后来“刘备借荆州”中的所谓“荆州”，其实就是周瑜打下来的这个江陵。）
他还曾向孙权提出夺取益州、联合马超、进图中原的战略构想。
只是尚未实施便于建安十五年（公元210年）病逝于巴丘，时年三十六岁。
孙权闻讯素服举哀，称"公瑾有王佐之资，今忽短命，孤何赖哉"。
《三国志》记载，周瑜"性度恢廓，大率得人"，又"雅量高致，非言辞所能间"，善与人交。与诸葛亮并无交恶。
其与程普等老将相处融洽，有"与公瑾交，如饮醇醪"之誉。
刘备曾称"公瑾文武筹略，万人之英"。
曹操亦尝言"周公瑾，非久为人下者"。
孙权曾评价他"公瑾雄烈，胆略兼人"。
其人通音律，有“曲有误，周郎顾”之说。
唯其生平极短，未能尽展其才，他若不死，汉末的走向或许完全不同。
后世《三国演义》中将其塑造为器量狭小、屡次被诸葛亮压制的人物，并编造了“三气周瑜”“既生瑜何生亮”等情节。均是小说家的文学创作，并非史实。
刘衍关闭面板，视线在他身上多停了一息，然后他开口：
"周将军请坐。"
周瑜再次拱手一礼，在客席上落了座。
坐下的动作自然，双手搁在膝上，姿态松弛中带着一种内在的节制。
他的目光在厅中扫了一圈——戏志才、郭嘉、贾诩、王猛。
四人的面容与身份他已在入城之前大致摸清。
此刻亲眼见到，他一一拱手致意，但并没有多作寒暄。
刘衍也没有催他，端起茶盏
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