颎向三公府举荐董卓，董卓被司徒袁隗聘任为幕僚。
汉桓帝末年，朝廷在陇西地区选拔良家子弟充任羽林郎。董卓因为才能和勇武入选，被任命为军司马，跟随中郎将张奂攻打并州立下战功，升任郎中。
此后，董卓又先后担任广武县令、蜀郡北部都尉；在担任西域戊己校尉时被免官。不久，董卓又被朝廷征召担任并州刺史、河东郡太守。
中平元年（公元184年），董卓升任中郎将，率部讨伐黄巾军；因为兵败，被撤职抵罪。韩遂、边章等人在凉州起兵反叛，朝廷恢复董卓中郎将的职务，命他率兵向西讨伐韩遂。
董卓的军队在望垣峡的北面，被羌人和胡人数万军队包围，粮食断绝。董卓假装捕鱼充饥，在回撤的必经之路上修筑堰坝截断河道，暗中命军队从堰坝下面渡河，等到敌军赶来，董卓下令挖开堰坝，河水猛涨，敌军无法渡河追击。
当时朝廷一共派出六支军队出兵陇西讨伐韩遂，其他五路军队都打了败仗，损兵折将；只有董卓的军队全军而退，驻扎在扶风郡。
董卓因功封为斄乡侯，封邑千户。中平三年（公元186年）春天，陇西太守李相如反叛，与韩遂联合进兵，杀掉凉州刺史耿鄙；
耿鄙的帐下司马扶风郡人马腾也举兵反叛，与韩遂联合，率兵进攻三辅地区。中平五年（公元188年）年，韩遂、马腾等人又进攻陈仓；
朝廷于是任命董卓为前将军，与左将军皇甫嵩一起率军征讨韩遂、马腾等人。
中平六年（公元189年），朝廷征召董卓入朝担任少府，董卓没有就职。朝廷不能牵制董卓，加之汉灵帝病重，于是任命董卓为并州牧，其部下兵马归属皇甫嵩统领。
董卓上奏，不愿交出兵权，率领所部人马驻扎在河东郡，以等待时局变化。同年四月，汉灵帝刘宏去世，少帝刘辩继位。
大将军何进与司隶校尉袁绍密谋诛杀专权乱政的十常侍，何太后不允；何进于是征召董卓率兵进入京城勤王，打算以此胁迫何太后。
董卓上奏弹劾中常侍张让等人，认为他们恃宠而骄，窃权干政，理应收监下狱。
董卓的军队还没有抵达，何进就因为事情败露，被宦官联合杀死。虎贲中郎将袁术打算讨伐宦官，中常侍段珪等宦官劫持少帝刘辩及陈留王刘协，连夜离开京城，逃到黄河渡口小平津。
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