诸国叛离汉朝，阻断了汉朝与西域南道诸国的联系，南道陷入混乱。当时，郑吉正驻守在北道的渠犁，无法及时南下平叛；恰在此时，宣帝派遣的使者冯奉世正出使大宛国（今乌兹别克斯坦费尔干纳盆地），途经南道，得知了莎车叛乱的消息。冯奉世当机立断，认为若不迅速平定叛乱，叛乱势力必将蔓延，汉朝在西域的权威将荡然无存。他未等待汉宣帝的命令，便以汉朝使者的名义，征发西域南道诸国的军队共计一万五千余人，组成平叛大军，向莎车发起进攻。
冯奉世治军严明，指挥有方，西域诸国军队在其率领下士气高昂，很快便兵临莎车都城下。经过数日激战，汉军攻破莎车都城，呼屠征见大势已去，惊惧自杀。冯奉世下令将呼屠征的首级砍下，用驿马一路传送至长安，向汉宣帝奏报平叛大捷。南道叛乱的迅速平定，不仅恢复了汉朝对南道的控制，更向西域诸国证明了汉朝的实力——即便没有汉朝大军远征，仅靠使者与诸国联军，也能平定叛乱。此后，冯奉世继续前往大宛国，大宛王见汉朝使者如此有威望，对其格外礼敬，特意将本国的名马“象龙”（传说中能日行千里的宝马）赠予冯奉世，冯奉世将“象龙”带回长安，成为宣帝朝的一段佳话。
神爵二年（前60年），匈奴内部爆发严重分裂，成为汉匈西域争霸的转折点——匈奴日逐王先贤掸与新任单于握衍朐鞮素来不和，握衍朐鞮单于即位后，大肆打压异己，先贤掸担心自身安危，又深知匈奴国力已衰，无法与汉朝抗衡，遂决定率领部众数万人投降汉朝。汉宣帝得知这一消息后，极为重视，认为这是彻底控制西域的绝佳时机，立即任命郑吉为使者，令其率领渠犁、龟兹等西域诸国的军队五万人，前往匈奴右地迎接先贤掸。
郑吉深知此次任务的重要性，沿途严密部署，防范匈奴其他部落的袭击与先贤掸部众的逃亡。在迎接过程中，若有先贤掸的部众试图逃亡，郑吉便下令斩杀，以震慑人心。最终，郑吉成功将先贤掸及其部众安全护送至京师长安，汉宣帝封先贤掸为“归德侯”，赐给食邑，以示嘉奖。日逐王的投降，意味着匈奴彻底失去了对西域的控制权——匈奴在西域设置的僮仆都尉自此撤销，汉朝成为西域唯一的主导力量。郑吉因破车师、降日逐王，声威大震西域，
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