汉宣帝遂任命其为“西域都护”，封“安远侯”，令其兼护车师以西北道诸国，全面负责西域事务。
郑吉上任后，在西域中心地带的乌垒城（今新疆轮台县东北）修筑幕府，作为西域都护的办公驻地。乌垒城距汉朝阳关（今甘肃敦煌市西南）两千七百余里，地处西域南北道的交汇处，交通便利，便于管辖天山南北的诸国。自此，西域都护正式成为汉朝在西域的最高行政与军事长官，拥有任免西域诸国官吏、调动诸国军队、裁决诸国纠纷的权力，汉朝的号令得以正式颁行于辽阔的西域大地——从塔里木盆地到葱岭以西，从天山以北到昆仑山以南，数十个西域诸国均纳入汉朝的管辖范围，成为汉朝疆域的一部分。
西域都护的设置，不仅是汉王朝历史上的里程碑，更是华夏文明发展史上的划时代事件。自汉武帝派遣张骞出使西域以来，七十余年间，汉匈在西域展开了无数次激战，汉朝历经张骞“凿空”、李广利伐大宛、傅介子斩楼兰、常惠击匈奴、郑吉降日逐王等一系列努力，终于在汉宣帝时期实现了对西域的全面控制。西域都护的设立，标志着西域广袤地域正式归入汉朝版图，丝绸之路从此畅通无阻，中原地区的丝绸、瓷器、铁器等物品通过西域传入中亚、西亚乃至欧洲，而西域的葡萄、苜蓿、胡萝卜、良种马等也传入中原，极大地促进了东西方的经济文化交流。更重要的是，西域都护的设置，奠定了中国对新疆地区长期管辖的基础，成为华夏民族统一多民族国家形成与发展的重要标志，其历史意义深远而持久。